Sprecher

Prof. Dr. Karin Scharffetter-Kochanek
Klinik für Dermatologie und Allergologie
Universität Ulm
Maienweg 12
89081 Ulm

Leiter

Prof. Dr. Hartmut Geiger
Klinik für Dermatologie und Allergologie
Universität Ulm
James Franck-Ring 11c
89081 Ulm

Teilprojekt 2

Die Rolle von DNA-Schäden und deren Reparatur in verschiedenen klinischen Segmenten der Alterung: Untersuchungen zur funktionellen Relevanz und prophylaktisch/therapeutischen Intervention

Während der Alterung kommt es zu einer kontinuierlichen Akkumulation von Schäden im Erbmaterial. Diese Schäden entstehen sowohl in der nukleären als auch der mitochondrialen (mt)DNA. Die zentrale Rolle von mitochondrialen Mutationen bei der Alterung sowie DNA Reparaturmechanismen im Schutz hiervor sind mittlerweile gesichert. Daher sind Erkrankungen mit vorzeitiger Alterung (Progeriesyndrome) bei defekter DNA Reparatur wichtige Modellsysteme der Alternsforschung. In der ersten Förderperiode der Klinischen Forschergruppe konnten wir nachweisen, dass bei einem wichtigen Progeroidsyndrom, dem Cockayne Syndrom (CS) die Proteine CSA und CSB nicht nur im Zellkern, sondern auch im Mitochondrium fehlen, während sie bei Gesunden vorhanden sind. Unter oxidativem Stress reichern sich beide Proteine in den Mitochondrien an und schützen hier nachweislich vor der Entstehung von altersassoziierten Mutationen.

Zellen von Patienten mit CS weisen nach oxidativem Stress daher vermehrt diese Mutationen auf und auch im korrespondierenden Mausmodell kommt es im Laufe des normalen Alterungsprozesses zum Anstieg dieser Mutationen. Die Transfektion von CS Zellen mit dem jeweils fehlenden Protein stellte den normalen Phänotyp wieder her. Darüber hinaus normalisierte die Inkubation mit Quenchern die mitochondriale Mutagenese. Dies deutet auf eine zentrale Rolle von CSA und CSB im Schutz vor altersassoziierten, oxidativen Prozessen hin. Darüber hinaus zeigt es, dass es möglich ist, mit antioxidativen Strategien alterungsassoziierte Prozesse zu verlangsamen. In weiteren Untersuchungen werden in vitro in Zellkultur (i) der Transportmechanismus von CSA und CSB ins Mitochondrium, (ii) die molekulare Funktion und Interaktionen mit anderen Proteinen, (iii) sowie die Bedeutung von mitochondrialem CSA und CSB im Vergleich zu Prozessen im Zellkern aufgeklärt. Weiter werden (iv) in vivo bei speziellen schnell alternden Mäusen mit defekter nukleärer und/oder mitochondrialer DNA Reparatur die Applikationswege und Wirkungen unterschiedlicher Antioxidantien im Schutz vor Alterungsprozessen untersucht.

Projektleiter

Prof. Dr. med. Mark Berneburg
Oberarzt
Universitäts-Hautklinik
Eberhard Karls Universität
Liebermeisterstrasse 25
72076 Tübingen

Telefon: +49 (0) 7071 298 0869 (Büro)
Telefon: +49 (0) 7071 298 4591 (Fototherapie)
Fax: +49 (0) 7071 29 5623
mark.berneburg[at]med.uni-tuebingen.de

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