Sprecher

Prof. Dr. Karin Scharffetter-Kochanek
Klinik für Dermatologie und Allergologie
Universität Ulm
Maienweg 12
89081 Ulm

Leiter

Prof. Dr. Hartmut Geiger
Klinik für Dermatologie und Allergologie
Universität Ulm
James Franck-Ring 11c
89081 Ulm

Teilprojekt 1

Bedeutung der Mangansuperoxiddismutase bei extrinischen und intrinsischen Alterungsprozessen der Haut

Die das Superoxidanion entgiftende mitochondriale Mangansuperoxiddismutase (SOD2) wurde in C. elegans und Drosophila als Alterungs- und Lebensspanne regulierendes Gerontogen identifiziert, ihre Bedeutung in höheren Organismen ist nicht geklärt. In der letzten Antragsperiode konnten wir zeigen, dass die bindegewebespezifisch SOD2 defiziente Maus einen komplexen Alterungsphänotyp mit verkürzter Lebensspanne, Kyphose, Osteoporose, schwerer Hautatrophie, insbesondere des dermalen Bindegewebes und des subkutanen Fettgewebes, und eine Myopathie aufweist.

In einem ersten Schwerpunkt soll jetzt geklärt werden, ob die beobachtete oxidative und nitrosative Schädigung des Bindegewebes der Haut zur Aktivierung von DNA-Schadenssignalwegen führt, worauf erste Ergebnisse mit erhöhter γH2AX und p16^Ink4a Expression hindeuten, und ob dadurch eine Hemmung der somatotrophen Achse mit verminderter Sekretion von Insulin und Insulinwachstumsfaktor (IGF-1) zu dem beobachteten Alterungsphänotyp beiträgt. Zumindest benötigen bindegewebsreiche Gewebe wie Haut, Muskeln und Knochen und vermutlich auch Stammzellnischen zur Gewebehomöostase IGF-1 in ausreichenden Konzentrationen. Um dieser möglichen systemisch-endokrinen Wirkung weiter nachzugehen, soll Haut von bindegewebespezifisch SOD2 defizienten Mäusen auf immundefiziente Nacktmäuse transplantiert werden, und der Alterungsphänotyp der transplantierten Haut mit der Haut von bindegewebespezifisch SOD2 defizienten Mäusen verglichen werden. Zudem sollen IGF-1/Insulin- und der Glukose-Stoffwechsel sowie DNA-Schadensignalwege aufgeschlüsselt, und deren kausale Bedeutung bei dem frühzeitigen Alterungsphänotyp untersucht werden. In einem zweiten, den ersten Schwerpunkt komplementierenden Schwerpunkt soll der Frage nachgegangen werden, ob eine Schädigung der stromalen/mesenchymalen Stammzellen (Nische) vorliegt und zu einer Störung hinsichtlich der dermalen, adipogenen, osteogenen oder chondrogenen Differenzierung führt. Die Klärung dieser Fragen wird wesentlich zum Verständnis systemischer und lokaler oxidativer Schädigungen des Bindewebes einschließlich der stromalen/mesenchymalen Stammzellen (MSC) und des Organparenchyms bei extrinsischen und intrinsischen Alterungsvorgängen beitragen.

Projektleiter

Prof. Dr. med. Karin Scharffetter-Kochanek
Ärztliche Direktorin
Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie
Maienweg 12
89081 Ulm

Telefon: +49 (0)731 500 57501
Fax: +49 (0)731 500 57502
karin.scharfetter-kochanek[at]uniklinik-ulm.de

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